人體細(xì)胞的表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其功能相當(dāng)于細(xì)胞的“信號(hào)兵”。這些“信號(hào)兵”負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信息交流，進(jìn)而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)。GPCR的功能一旦受損就可能引起各種人類疾病，從疼痛到糖尿病，甚至癌癥等。長(zhǎng)期以來(lái)，GPCR靶點(diǎn)一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”，尤其是在GLP-1類藥物取得巨大的成功后，GPCR靶點(diǎn)的研發(fā)也越來(lái)越熱。目前市場(chǎng)上超過(guò)30%的在售藥物都以GPCR為靶點(diǎn)。

已知人類有800多個(gè)GPCR受體，其中大約有100多個(gè)孤兒受體。GPR52是一個(gè)典型的孤兒GPCR，主要在大腦中表達(dá)并發(fā)揮重要的生理作用，被認(rèn)為是治療各種精神類疾病，包括亨廷頓病、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、腦畸形和和多動(dòng)癥的潛在靶點(diǎn)。

GPR52作為A類孤兒GPCR的一員，具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征。它由361個(gè)氨基酸組成，包含一個(gè)細(xì)胞外N末端結(jié)構(gòu)域(氨基酸殘基1-39)，七個(gè)經(jīng)典的跨膜結(jié)構(gòu)域（TM1-TM7）,這些跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域通過(guò)疏水相互作用穩(wěn)定地鑲嵌在細(xì)胞膜中，形成了受體的核心結(jié)構(gòu)框架，不僅維持了受體的整體穩(wěn)定性，還參與了信號(hào)的跨膜傳遞過(guò)程；

GPR52 是一種高度進(jìn)化保守、腦部富集的G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，其與非孤兒型GPCR的序列同源性低于20%。由于其內(nèi)源性配體未知且與非孤兒型GPCR的結(jié)構(gòu)相似度低，GPR52的生理功能尚未得到充分闡明。然而，GPR52在cAMP依賴性細(xì)胞反應(yīng)中的功能作用已逐漸明晰，有文獻(xiàn)揭露了GPR52的cAMP依賴性信號(hào)通路以及在伏隔核中等棘神經(jīng)元（MSNs）中與其他功能蛋白的相互作用。GPR52與Gs或Golf偶聯(lián)，促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，提高cAMP水平，進(jìn)而誘導(dǎo)蛋白激酶A（PKA）激活和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)和基因表達(dá)。（此外，GPR52還能招募并相互作用于β-arrestins，這可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化信號(hào)的激活。相比之下，被激活的多巴胺受體（DARs），如 D2/D3 受體（D2R/D3R），與 Gi/o 蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性，從而導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成減少。GPR52 和 D2R 分別在激活和減少 cAMP 信號(hào)傳導(dǎo)方面的作用相反，這支持了 GPR52 激動(dòng)劑能夠阻止 D2R 信號(hào)傳導(dǎo)的概念，從而在神經(jīng)精神疾病中產(chǎn)生類似抗精神病藥物的效果。

還有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于用于治療亨廷頓病的 GPR52 信號(hào)傳導(dǎo)模型。在紋狀體中，GPR52 在表達(dá)多巴胺 D2 和腺苷 A2a 受體的紋狀體蒼白球神經(jīng)元中表達(dá)。GPR52 拮抗劑 Comp-43 會(huì)導(dǎo)致突變亨廷頓蛋白（mHTT）的蛋白酶體降解。相反，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi) cAMP 激活 GPR52 會(huì)將 mHTT 運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)并防止其降解。GPR52 調(diào)節(jié)多巴胺能和谷氨酸能傳遞，并通過(guò) NMDA 受體控制運(yùn)動(dòng)行為以及精神癥狀。

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的疾病，全世界大約每100人中就有1人患有這種疾病，包含三組癥狀：1）“積極”癥狀——如精神病、妄想和幻覺；2）“消極”癥狀——如社交退縮和冷漠；3）認(rèn)知癥狀——比如注意力、計(jì)劃和記憶缺陷。GPR52激動(dòng)劑療法可同時(shí)解決精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性和認(rèn)知癥狀來(lái)改善患者預(yù)后。該療法是基于受體在大腦中驅(qū)動(dòng)積極癥狀（紋狀體）、消極和認(rèn)知癥狀（前額皮質(zhì)）的兩個(gè)區(qū)域的位置，GPR52激動(dòng)作用使紋狀體平靜，同時(shí)增強(qiáng)額葉皮質(zhì)功能，實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的精準(zhǔn)治療。